El emperador Carlos V trasladó su corte a las casas reales de la Alhambra para pasar en ellas el verano de 1526. Desde entonces quiso establecer en Granada uno de sus puntos de residencia.
Por ello proyectó construir un nuevo palacio, conectado al Alcázar árabe y continuando con la labor iniciada por sus abuelos, los Reyes Católicos.
Fue encargado en 1527 al arquitecto y pintor toledano Pedro Machuca, pupilo de Miguel Ángel. El emperador Carlos V quería dotar a la Alhambra de un recinto con todas las comodidades de la época, pero no llegó a ver materializado su deseo. El palacio, inacabado, pasó por varias etapas, como la falta de fondos o la sublevación en las obras. Los techos llegaron a hundirse a causa del abandono. En 1923 el arquitecto Leopoldo Torres Balbás inició su restauración
El palacio es cuadrado, con 63 metros de lado y 17 de altura en las fachadas principales. Cuenta con un patio circular inscrito en el centro, único en su estilo, que hace de él una de las más bellas creaciones del Renacimiento. Sólo están decoradas las fachadas sur y oeste en su totalidad. La norte y este sólo en parte, debido a que el edificio está unido a los Palacios Nazaríes. La fachada orientada a occidente es de orden dórico y decorada con relieves de victorias militares, mientras que la fachada sur es de orden jónico y sus relieves describen escenas mitológicas.
Actualmente el Palacio de Carlos V es la sede del Museo de la Alhambra (sobre cultura y parte hispanomusulmán) y del Museo de Bellas Artes.
